延安大學咸陽醫(yī)院 李長安 鞏曉英 慕廷民 王繼恒 趙掌權(quán)
1、概念
消化生理學家Robert在實驗中觀察到，給禁食24小時的大鼠累內(nèi)注入致?lián)p傷物質(zhì)（如無水酒精、強酸、強堿、25％氯化鈉或者沸水）可造成大面積腸粘膜壞死，但若此前數(shù)分鐘先予大鼠口服或注射前列腺素則可減輕損傷或阻止壞死性損傷形成，并將這一現(xiàn)象稱為細胞保護。接下來的研究不斷證實，細胞保護現(xiàn)象不僅存在于消化道粘膜，也存在于腎、腎、胰腺、心肌、中樞神經(jīng)等各個組織器官。腦保護是指預料可能發(fā)生腦損害前探取的保護性措施[1]。這些措施包括低溫、麻醉、高壓氧、藥物等。用藥物的方法來減輕或避免致?lián)p傷因素對腦細胞的損害，達到腦保護的目的，稱為藥物性腦保護。
2、基礎理論
腦損傷機制十分復雜。已知的腦缺血主要損傷機制有：缺血后產(chǎn)能不足，依賴ATP的酶活性及生理活動受抑制，Cl-、N+a、H2O內(nèi)流使細胞水腫，突觸間隙興奮性氨基酸（EAA）（主要為谷氨酸）聚集，過度激動EAA受體，通過N－甲基－D－天門冬氨酸（NMDA）受體及非NMDA受體介導引起Ca2+內(nèi)流增加，K+外流臻細胞去極化，也使電壓敏感鈣通道開放，細胞內(nèi)“鈣超載”，過度激活包括磷脂酶、一氧化氮合酶（NOS）在內(nèi)的許多酶，產(chǎn)生一系列活性代謝產(chǎn)物和自由基，造成細胞損傷；缺血特別是缺血后再灌注使細胞粘附分子（ICAM-1）表達增加，白細胞粘附、聚集阻塞毛細血管造成“無復流”，加重缺血損傷，激活的白細胞移至血管外，釋放溶酶體酶等活性介質(zhì)造成炎性損傷。另外，半暗帶、遲發(fā)性細胞死亡、調(diào)亡的研究也取得一定進展。創(chuàng)傷性腦損傷、腦出血后繼發(fā)的病理變化也存在著微循環(huán)障礙、代謝紊亂、EAA毒性、鈣超載、自由基、炎癥反應等損傷機制。實驗證實，上述病理生理變化存在著一定的藥物可干預性，這就為藥物性腦保護治療奠定了理論依據(jù)。
3、常見藥物
3.1 γ－氨基丁酸（GABA）受體激動劑 GABA能夠?qū)笶AA的興奮毒性，發(fā)揮“抑制保護”作用，GABA受體激動劑可能與受體門控制性氯通道作用而增加GABA作用。代表藥物有氯美噻唑（cholrmethiazole）、muscimol、baclofen等。它們在動物模型中都有缺血腦的保護作用。氯美噻唑Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，它對急性缺血性卒中患者遠期預后無益也無害[2]。
3.2 谷氨酸釋放抑制劑 此類藥物作用機制是抑制突觸前谷氨酸的合成及釋放，動物實驗有明確的腦保護作用。在臨床驗證中利法里嗪（Lifarizine）、BW619C89、Propentoxfylline因明顯中樞抑制、低血壓等副作用而被放棄。羅吡唑（Lobeluzole）安全性大，兼有抑制一氧化氮（NO）毒性作用，Ⅲ期臨床試驗療效不一致[3.4]。另一較有希望的此類藥是磷苯妥英鈉（fos-phenytion），已完成Ⅱ期臨床驗證。
3.3 EAA受體拮抗劑 NMDA受體拮抗劑分兩類：①非競爭性NMDA受體拮抗劑，代表藥有MK－801、dextrorphan等，因有低血壓、猝倒、眼震、惡心、幻覺等不良反應而終止臨床驗證。Cerastat、Remacemide副作用相對輕，已完成Ⅱ期臨床驗證。鎂鹽是目前最為安全的此類藥，初步臨床試驗療效不一致，一個大規(guī)模多中心國際性的MgSO4治療卒中試驗正進行。②競爭性NMDA受體拮抗劑，代表有Selfotel，也有幻覺、譫妄等副作用，臨床Ⅲ期研究療效不理想，且可能增加嚴重腦缺血的病死率[5]。非NMDA受體拮抗劑有NBQX、YM－90K等，其中NBQX可致腎炎而被放棄臨床研究。
3.4 Ca2+拮抗劑 被用于腦保護的鈣拮抗劑當中，最具代表性的是尼莫地平，它具有親脂性，可阻斷L型通道。尼莫地平對創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）的治療作用已得到肯定，對缺血性卒中的作用尚未有統(tǒng)一評價，但多數(shù)臨床雙盲對照研究顯示在中度缺血后6～12小時應用有較好療效。也有人隨機對照觀察尼莫地平治療重型腦損傷346例，療效顯著[6]。其他二氫吡啶類尼卡地平等、N通道阻滯劑Conopeptides、M通道阻滯劑Mibefradil因血壓下降及其他副作用限制了其臨床應用。實驗研究中的SB201823－A為廣譜性、脂溶性、特異性神經(jīng)元Ca2+通道拮抗劑，是目前最具潛力的一種鈣拮抗劑。
3.5 抗自由基藥 近年最受關(guān)注的有超氧化物歧化酶（SOD）和21－氨基類固醇、重組體聚乙二烯SOD(PEG-SOD)較天然SOD半衰期長，易通過血腦屏障，且有較強的抗脂質(zhì)過氧化能力，能減輕實驗動物的缺血腦損傷。創(chuàng)傷后4小時內(nèi)使用PEG-SOD可明顯改善嚴重顱腦損傷患者預后。21－氨基類固醇無糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的活性，卻有更強的抗脂質(zhì)過氧化能力，其代表藥有Tirilazad.Tirilazad治療缺血性中風的Ⅲ期臨床驗證無效，可能與劑量低有關(guān)。另外，Ebselen為一脂溶性有機硒化物，有明顯抗脂質(zhì)過氧化作用，Ⅱ期臨床初步顯示，大腦中動脈閉塞6小時內(nèi)使用有明顯腦保護作用[7]。
3.6 抗炎藥物 代表藥Enlimomab[8]為鼠源性抗人ICAM-1單克隆抗體，Ⅱ期臨床試驗中患者出現(xiàn)發(fā)熱反應且療效不理想。另一合成的大麻素制劑dexumabinol能降低腦損傷后腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生，減輕TNF-α介導的炎性損傷，已進入臨床Ⅱ期試驗。
3.7 類固醇激素 傳統(tǒng)觀點認為，腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細胞膜，減輕腦水腫，對腦損傷有保護作用。近年來，國外多數(shù)大樣本病例對照研究否定了其在腦血管病及腦創(chuàng)傷中的治療作用，但國內(nèi)多數(shù)學者仍主張早期短程沖擊使用[9]。另外，雌激素的腦保護作用在研究中。
3.8 神經(jīng)營養(yǎng)藥物 神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）包括神經(jīng)生長因子（NGF）、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子－3（NF-3）、NF－5、堿性成纖維細胞生長因子（BFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等，動物實驗顯示，給予外源性NTF能夠減輕腦缺血、創(chuàng)傷后的神經(jīng)元損傷，其機制可能與維持細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，抗EAA毒性、抗脂質(zhì)過氧化、抗凋亡有關(guān)。目前BFGF、IGF－1已進入Ⅱ期臨床試驗。
神經(jīng)節(jié)苷脂（GM－1）是神經(jīng)細胞膜的組成成分，對神經(jīng)細胞發(fā)育和再生起重要作用。外源性GM－1通過血腦屏障嵌入細胞膜上，可穩(wěn)定膜上酶活性，保護線粒體，加強NGP促生長作用，還可拮抗EAA毒性。GM－1已在臨床使用，國外用于腦梗死療效不一致。國內(nèi)近有報道隨機對照，觀察治療急性腦出血療效顯著[10]。
Citicoline是細胞成分前體，可恢復膜損傷時膜磷脂合成，抑制磷酶A1、A2活性，減少花生四烯酸代謝及乳酸合成，恢復Na+-K+-ATP酶活性，還能清除自由基。Ⅲ期臨床試驗的預期結(jié)果顯示，對急性腦梗死治療有效，且無嚴重副反應[11]。
此外，腦活素、吡啦西坦（Piracetam)等具有腦細胞營養(yǎng)、支持及改善腦代謝的藥物已在臨床廣泛應用，并認為有腦保護作用，但一般主張用于腦損傷恢復期。近年國外就吡啦西坦等在急性卒中治療中的作用進行臨床研究，初步結(jié)果顯示在改善癥狀方面有明顯效果。
3.9 阿片受體拮抗劑 研究證實，綱絡酮能拮抗過度表達的β－內(nèi)腓肽（β－BP）通過阿片受體介導的神經(jīng)損害，并有劑量依賴性，與其小劑量僅作用阿片受體亞型μ受體，大劑量也作用于k、6受體有關(guān)。大劑量副作用有惡心、嘔吐、肌陣攣等。大部分臨床觀察顯示早期應用納絡酮能改善急性卒中患者預后，部分小樣本雙盲對照觀察無效。近有報道[12]納絡酮可明顯提高腦復蘇成功率。
3.10 胰島素（insulin,IN) 近年有較多實驗觀察到IN能明顯改善腦缺血的神經(jīng)功能障礙及病理損害，且并不依賴其降血糖作用。IN腦保護的可能機制有增加細胞外GABA水平、促進細胞內(nèi)Ca2+外流、間接清除自由基、激活Na+-K+-ATP酶、抑制去極化等。國內(nèi)有零星臨床應用報道，樣本較大者為劉群等的報道[13]，隨機對照觀察341例（腦出血225例、腦梗死116例），經(jīng)用IN治療，與對照組比較療效顯著。
3.11 中藥類 川芎嗪等活血化淤中藥不僅有抗血小板聚集、擴張小血管、改善微循環(huán)作用，還有清除自由基、拮抗Ca2+等作用。近年有研究顯示川芎嗪還能抑制ICAM－1表達及白細胞浸潤，對缺血腦有保護作用[14]。丹參也有類似作用。黃芪、當歸、人參、絞股蘭、銀杏葉等也都被證實有一定腦保護作用。
3.12 其他 甘露醇、復方甘油除減輕腦水腫、降顱壓外，還有抗自由基，可縮小實驗動物腦梗死體積。鎮(zhèn)靜劑巴比妥類、安定都有腦保護作用，可能與降低腦代謝，抗脂質(zhì)過氧化有關(guān)。麻醉劑利多卡因、鈣調(diào)素拮抗劑三氟拉嗪、腺苷轉(zhuǎn)運抑制劑、血紅蛋白制劑、血小板激活因子拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制及受體拮抗劑、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑、NOS抑制劑、凋亡相關(guān)的Caspase抑制劑等仍在實驗研究中，并取得腦缺血或腦創(chuàng)傷運動模型的腦保護效果。
4 時間窗
急性腦梗死存在著兩個機會窗，即再灌注時間窗與治療時間窗。目前公認的再灌注窗為3小時（或3～6小時），治療時間窗尚未確定（有認為6～8小時）。藥物性腦保護也只有在治療時間窗內(nèi)進行才能起到保護作用。由于各種藥物作用機制不同，干預的病理生理環(huán)節(jié)不同，而不同的環(huán)節(jié)又有不同的發(fā)生時點，因而各自的保護性治療時間窗（保護窗）各不相同，近年研究提出半暗帶以興奮性毒性、梗死周圍去極化、炎癥、程序化細胞死亡（PCD）為主的損傷機聯(lián)反應機制，它們各有時點又相互重合、相互聯(lián)系。興奮毒性即EAA直接毒性作用及其受體介導的損傷，其干預性藥物的保護窗為數(shù)分鐘至數(shù)小時。梗死周圍去極化即K+和EAA所觸發(fā)的去極化波由梗死中心向半暗帶擴展，增加能耗，使梗死向半暗帶發(fā)展，其干預時間為0～12小時。炎癥的干預保護窗可能為6～24小時，包括凋亡的PCD有可能持續(xù)數(shù)周至恢復期。另外遲發(fā)性細胞死亡發(fā)生于再灌注后數(shù)天（多為2～3天），再灌注損傷可在十幾小時甚至幾天出現(xiàn)，針對它們的干預藥物應在相應時段或其前使用，并可持續(xù)1～2周。到目前為止，尚無哪一個藥物的保護窗被實驗和臨床完全確認。大多數(shù)實驗揭示EAA拮抗劑的保護窗在3小時以內(nèi)。動物實驗顯示鎂對缺血24小時的腦仍有保護作用，但臨床觀察未得到證實[15]。大多數(shù)臨床雙盲對照試驗顯示，鈣拮抗劑尼莫地平在6～12小時內(nèi)使用，可使腦梗死的不利后果下降。最近有實驗結(jié)果揭示，IN的保護窗可能為6小時[16]。腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷幾小時發(fā)生并可持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)月，其保護窗可能較寬，但大多數(shù)藥物仍要求于4小時內(nèi)應用[17]。
5 現(xiàn)狀作用的認識
藥物性腦保護是腦損傷治療的一部分，它無法替代對原發(fā)病因及其他損害因素的治療。目前它的主要目的、意義，一是提高缺血半暗帶對缺血、缺氧的耐受性，延長再灌注時間窗，為溶栓治療爭取時機；二是減輕再灌注損傷、遲發(fā)性細胞死亡；三是減輕心肺復蘇后的腦功能障礙；四是緩解腦創(chuàng)傷、腦出血等疾病的繼發(fā)性腦損害。腦損傷機制的復雜性說明了藥物性腦保護的困難性。一些在動物實驗中療效確切的藥物，臨床觀察結(jié)果無效，或因其副作用而退出臨床。目前尚無一種療效完全確切的藥物被推薦用于腦保護，但有些藥物已顯示出一定的療效。治療時間窗的認識還很不夠，已有的結(jié)果顯示保護窗多在數(shù)小時以內(nèi)，這一窄的時間窗必然限制藥物腦保護的實際臨床應用。
6 展望
隨著腦損傷病理生理機制研究的深入及藥物學的發(fā)展，必然會出現(xiàn)新的腦保護途徑和新的干預性藥物。凋亡及抑制凋亡的藥仍是今后研究的熱點，NO/NOS、鈣及鈣調(diào)素拮抗劑也繼續(xù)受到關(guān)注?，F(xiàn)有藥物基礎上，今后將以聯(lián)合用藥、藥物腦保護與溶栓、低溫等聯(lián)合為研究方向。未來的缺血性腦損傷藥物性腦保護的發(fā)展，是實現(xiàn)Fisher等[18]提出的預防性神經(jīng)保護目標。
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本文刊于《醫(yī)學綜述》2001年1月
